甲状腺功能亢进的三种治疗方法选择

　　摘 要 甲状腺功能亢进（甲亢）是常见的内分泌代谢性疾病，其中最常见的病因是Graves病（GD）。GD的治疗主要有抗甲状腺药物、131I以及手术治疗三种方法。抗甲状腺药物和131I是目前治疗甲亢的常用方法，而手术治疗较少用。抗甲状腺药物因为治愈率较低及存在不良反应，在北美不作首选治疗，而在欧洲和亚洲则使用相对较多。在北美首选131I治疗甲亢，但引起的甲状腺功能减退常见，另外还有引起突眼或加重突眼的风险。在我国，131I治疗甲亢渐成趋势，但是以何种方法作为甲亢首选治疗，目前尚无共识。本文将着重介绍三种治疗GD的方法。 

　　关键词 甲状腺功能亢进 抗甲状腺药物 手术 

　　甲状腺功能亢进（甲亢）指甲状腺激素合成和分泌增高导致以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。甲亢最常见的病因是Graves病（GD），占所有甲亢的80%～85%[1]。GD是一种自身免疫性疾病，是患者体内的促甲状腺激素（TSH）受体抗体（TRAb）刺激甲状腺细胞上的TSH受体，引起甲状腺激素生成和释放增多所致[2]。GD可发生于任何年龄段，但多见于30～50岁女性，女性与男性的发病比例为5～10∶1[3]。GD在我国的患病率和发病率较高，是目前常见的内分泌代谢性疾病之一。我国的一项前瞻性研究对轻度碘缺乏地区、碘充足地区和碘过量地区的14周岁及以上社区人群进行了筛查和随访，显示三个地区GD的患病率分别为1.4%、1.3%和1.1%，5年累积发病率分别为0.8%、0.6%和0.6%，患病率和发病率与碘摄入量无关[4]。 

　　目前GD治疗主要分为抗甲状腺药物、131I以及手术治疗三种方法。在美国，131I治疗GD是首选，但在欧洲和日本，治疗GD的首选方法仍是抗甲状腺药物和（或）手术。本文着重介绍三种治疗GD的方法。 

　　 1 抗甲状腺药物 

　　抗甲状腺药物主要通过抑制甲状腺激素合成和一定程度上抑制免疫功能紊乱控制甲亢。抗甲状腺药物的剂量分为初始剂量、治疗剂量以及维持剂量。当甲状腺功能达到正常后，使用维持剂量，甲亢缓解后考虑停药。抗甲状腺药物治疗疗程长，治愈率相对较低，且存在药物不良反应。 

　　抗甲状腺药物目前主要有甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶。有研究显示，甲巯咪唑比丙基硫氧嘧啶更具有改善GD患者免疫异常的作用[5-6]。甲巯咪唑的初始剂量为10～30mg/d，根据病情逐渐过渡至维持量5～10mg/d，该药半衰期长，故每日1次顿服即可。丙基硫氧嘧啶的初始剂量为50～150mg，3次/d，逐渐过渡至维持剂量50mg，2次/d或3次/d，因该药半衰期短，故需每日2～3次服用。抗甲状腺药物治疗后第1次随诊时间是4周，之后每4～8周随诊1次，待甲状腺功能正常后每2～3个月随诊1次，测定游离四碘甲腺原氨酸（T4）水平对调整药物剂量最具参考价值。抗甲状腺药物治疗疗程一般为12～18个月，如果从初始剂量过渡到维持剂量，甲亢无反复或未加重，TSH水平亦恢复正常，TRAb阴性，可考虑停药。一般认为，TRAb阴性提示甲亢缓解，复发概率低。若甲亢药物治疗满足疗程而停药后又复发，应行131I治疗或手术治疗。在美国，药物治疗后有20%～30%的患者甲亢不会复发，但在欧洲，5～6年的药物治疗后有50%～60%的患者不会复发。延长甲亢药物治疗时间是否会降低甲亢的复发率，目前仍不清楚。但在病情轻、甲状腺小和TRAb阴性患者，药物治疗后50%以上不会复发。 

　　抗甲状腺药物的不良反应主要是血白细胞减少、肝损害和过敏，一旦出现较重的不良反应，应立即停药。常见的不良反应症状还有痒疹、黄疸、无胆色粪、茶色尿、关节痛、腹痛、恶心、呕吐、严重疲乏、发热和咽炎等，但很多时候这些症状并不明显。因此，在使用抗甲状腺药物治疗前，应检查患者基础状态的血常规和肝功能。甲巯咪唑除了上述不良反应外，在妊娠早期使用该药可能导致新生儿鼻后孔闭锁或食管闭锁。约1/3患者使用丙基硫氧嘧啶会出现转氨酶升高，严重者引起致死性爆发性肝坏死，所以美国食品药品管理局已对丙基硫氧嘧啶的使用发出了警告。长期使用丙基硫氧嘧啶还可诱发药物性血管炎。 

　　因为甲巯咪唑对肝损伤的不良反应较少，且免疫调节作用较强，是目前用于甲亢治疗的首选药物，但在妊娠早期以及甲亢危象时仍首选丙基硫氧嘧啶。 

　　在抗甲状腺药物治疗中监测血常规和肝功能非常必要，但预测粒细胞缺乏或暴发性肝损害的价值有限。因此，在随诊时要重视三点：①对于发热和出现咽炎的患者必须查血常规；②服用丙基硫氧嘧啶患者出现痒疹、黄疸、无胆色粪、茶色尿、关节痛、腹痛、厌食、恶心、严重疲乏时必须查肝功能；③在用药之前需告知甚至书面告知患者，在用药期间出现上述症状时应及时就诊，以免延误诊治。另外，若仅出现皮疹，可尝试将两种抗甲状腺药物互换使用，或加用抗组胺药物，若皮疹持续或加重，应停用抗甲状腺药物。 

　　 2 131I 

　　碘是合成甲状腺激素的原料之一，甲状腺滤泡细胞通过钠/碘转运体（NIS）摄取131I，GD患者的131I摄取率明显增高。131I在甲状腺内的有效半衰期为3.5～4.5d，1次治疗剂量的131I对甲状腺的持续作用时间可达30～60d，甚至更长。131I在衰变过程中释放β射线，其在生物组织中的平均射程约为0.8mm。进入甲状腺后其能量几乎全部被甲状腺组织吸收。β射线有较强的电离辐射能力，使部分甲状腺滤泡细胞变性和坏死，甲状腺激素合成分泌减少，甲状腺体积也随之缩小，由此达到治疗甲亢的目的。131I在甲状腺外组织中分布少、滞留时间短，所以常规治疗甲亢的131I剂量对骨髓、性腺、肝、脾和胃肠道产生的辐射量很低。 

　　131I治疗甲亢已有70余年历史。在美国，69%的成年患者采用131I治疗，欧洲为22%，日本为11%。131I治疗可以作为成人GD的首选治疗方法。131I治疗尤其适用于对抗甲状腺药物过敏或出现其他不良反应、抗甲状腺药物疗效差或多次复发、有手术禁忌证或手术风险高、有颈部手术或外照射史、病程较长、老年（特别是有心血管疾病高危因素者）、合并肝功能损伤、合并白细胞或血小板减少及合并心脏病等患者。鉴于131I治疗后短期内甲状腺毒症可能加重，对老年、有合并症特别是心脏合并症及重症如FT4水平为正常上限2～3倍的GD患者，可考虑在131I治疗前应用抗甲状腺药物预治疗[7-8]，治疗药物首选甲巯咪唑[9-11]。131I治疗前至少需停用甲巯咪唑3d以上。131I治疗甲亢前，建议采用甲状腺静态显像或甲状腺超声检查进行甲状腺质量测定。目前多采用单次剂量法，为保证充分吸收，口服131I前至少禁食2h，服131I后应适量饮水，2h后可以进食。 

　　GD治疗的理想目标是甲状腺功能恢复正常，但对于131I治疗GD，既能纠正甲亢又不会造成甲状腺功能减退（甲减）的理想剂量几乎不存在，甚至目前已将甲减作为131I治疗甲亢的目标。最终131I的治疗效果受多种因素影响，GD患者会逐渐由于自身免疫因素（如淋巴细胞浸润和甲状腺自身免疫破坏等）而出现自发性甲减，年发生率为2%～3%。有研究显示，无论131I剂量如何，在治疗后10年有50%以上的患者会出现甲减[12]。另外，131I治疗甲亢有加重突眼的风险，故合并甲亢突眼的患者，尽量不选用131I治疗。有研究[13]显示，131I治疗GD的一次性治疗缓解率为50%～80%，总有效率达95%以上。治疗后复发率为1%～4%，无效率为2%～4%。与其他方法相比，131I治疗GD的整体有效率较高，同时亦有较高的价格效益比[14]。 

　　我国医师在甲亢治疗中主要秉持相对保守的治疗态度和尽可能追求甲状腺功能正常化的治疗理念，这使我国131I治疗更趋于个体化、低剂量治疗。研究显示，个体化、低剂量治疗可延缓甲减发生，改善患者的生存质量，但也易出现治疗剂量不足、延误甲亢缓解和甲亢复发率增高等问题[12， 15]。对于131I个体化治疗患者的长期获益情况，尚有待前瞻性、多中心研究。 

　　 3 手术 

　　甲状腺双侧次全切除治疗甲亢的治愈率在90%以上，手术死亡率低于l%，但术后复发率为4%～5%，永久甲减的发生率在10%以上。甲亢采取手术治疗适用于：①不能坚持长期服药又盼望病情得到迅速好转者；②采用药物治疗无效以及停药后复发者；③伴有结节性甲状腺肿者。 

　　为避免手术应激加重甲亢，手术前应使用甲巯咪唑将甲状腺功能控制在正常范围，并用复方碘化钾液进行术前准备。对于某些急症的特殊情况，无法将甲状腺功能控制在正常范围，可以仅用复方碘化钾液和β受体阻滞剂进行术前准备。手术前停用甲巯咪唑，而β受体阻滞剂应该持续用至手术后。术后出现甲减应给予左旋甲状腺素，每6～8周检测1次TSH水平，用以调整药物剂量。 

　　手术治疗甲亢的并发症也不容忽视，常见的并发症有：①术后呼吸困难和窒息，这是最严重的并发症，临床表现为进行性呼吸困难、烦燥等，此时，医生要判断发生原因从而及时准确处理。②甲状腺危象：患者出现血压升高、高热、呼吸急促、脉搏快而弱等危象时，应及时进行抢救，如延误诊治可导致死亡。③甲减：术后患者出现脉率慢、体温低、基础代谢率低等症状，这是腺体切除过多引起。出现这种状况的患者要在术后长期服用甲状腺激素替代治疗，一般能取得良好的效果。④甲状旁腺功能减退：主要是因为手术时甲状旁腺被切除、损伤或血供障碍，致使甲状旁腺素（PTH）生成不足而引起，表现为手足搐搦等症状。对于永久性甲旁减，需要长期补充钙剂以及活性维生素D制剂，所以术后监测血钙及甲状旁腺功能水平很有必要。⑤喉返神经损伤：单侧喉返神经受损可表现为声嘶及发声无力，待日后健侧声带于发声时可超过中线，并与患侧声带接触，则声音改善。双侧喉返神经受损伤后不仅有声嘶还会有严重的呼吸困难。 

　　目前，甲亢首选无创伤性的抗甲状腺药物及131I治疗，手术治疗相对较少。对于甲状腺肿大有压迫症状或合并可疑恶性甲状腺结节的甲亢患者，应考虑手术治疗。131I治疗GD的疗效明显优于抗甲状腺药物[16-17]，但甲减的发生率也高。抗甲状腺药物及131I治疗甲亢孰优孰劣需综合判断，仍需大规模的样本进行前瞻性研究论证。 

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